第七节　糖尿病药物联合治疗

2型糖尿病是一种慢性进展性疾病，应用一种药物很难长期稳定地控制血糖，据 《中国2型糖尿病药物治疗现状与血糖控制的调查研究》报道，我国62.3%的2型糖尿病患者使用2种或以上药物治疗。糖尿病药物联合治疗的优点在于互补完善机制、协同加强降糖效果。在涉及多种药物的组合时，要考虑到有无药物相互作用以及这些相互作用是否会对患者造成降糖之外的不良反应等。临床上常用的组合有两两组合，也有三种以上药物的组合，组合的药物也分主次，二甲双胍和胰岛素是常见的基础性用药。

早在2012年，国际两大权威糖尿病组织，欧洲糖尿病研究协会（EASD）和美国糖尿病协会（ADA）联合发布了2型糖尿病高血糖治疗的立场声明，强调了以患者为中心的个体化治疗目标和治疗策略。糖尿病患者的病因不同、病程不同，并发症的情况也不一致；同时由于年龄差异，糖化血红蛋白的控制目标及所采取的治疗方案都会有所区别。因此临床中，医生需要针对患者的具体情况制定个体化的诊疗方案，平衡治疗方案的获益与风险。

一、糖尿病药物联合治疗

下列两种情况下需要考虑药物联合治疗：

（1）单一药物不能满意控制血糖（治疗未达标）；

（2）起病阶段血糖即较高，HbA1c在7.5%以上。

（1）同一类药的不同药物之间尽量避免同时应用；

（2）不同类型的药物两种联用，发挥不同类型药物的协同优点，避免或减轻不同类型药物的不足之处；

（3）使低血糖风险或严重程度最小化；

（4）使体重增加风险和体重增加幅度最小化；

（5）根据糖化血红蛋白（HbA1c）水平和降低HbA1c能力选择治疗方式；

（6）兼顾空腹血糖和餐后血糖均治疗达标；

（7）整体评估治疗费用；

（8）一般联合应用2种药物，必要时可用3种及以上药物。

目前临床常用口服降糖药物包括胰岛素促泌剂（磺脲类、格列奈类）、双胍类（二甲双胍）、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类及DPP-4抑制剂，均可以两两联合使用（图2-5），具体如何联合需要根据上述药物联合的基本原则及注意事项、患者血糖谱特点、胰岛功能、胰岛素抵抗状态、肝肾功能以及患者意愿等综合考虑。二甲双胍为2型糖尿病的一线首选用药，也是联合治疗的基础性药物，常用的联合治疗方案见图2-5。

这种组合可以明显协同加强降低血糖的强度，是文献报道最常见的组合，也是最价廉的组合。如二甲双胍与格列美脲、二甲双胍与格列奇特缓释片等。单用二甲双胍一般不会产生低血糖，但因为磺脲类药物常常会发生低血糖反应，所以组合后虽然降血糖的能力得到加强，但同时也意味着低血糖的发生率可能会更高。二甲双胍可以减轻体重，磺脲类会导致体重增加，两者联合对体重有平衡的作用。

二甲双胍改善胰岛素抵抗，DPP-4抑制剂阻止内源性GLP-1的快速降解从而增加活性GLP-1水平，发挥改善胰岛功能异常的作用，故两者的联合治疗可针对2型糖尿病不同的病理生理机制，发挥机制互补的作用。另一方面，二甲双胍通过刺激GLP-1分泌和（或）抑制DPP-4活性而升高血浆GLP-1水平，还可上调胰岛B细胞GLP-1受体和GIP受体的表达，增强肠促胰素效应；DPP-4抑制剂可改善胰岛素抵抗；故两者的联合治疗还可发挥协同增效的作用。同时，两者联合低血糖发生风险低，不增加患者体重。因此，二甲双胍与DPP-4抑制剂的联合治疗或许代表了2型糖尿病治疗学领域的发展方向，目前得到AACE/ACE、IDF、CDS等多国指南的推荐。目前临床上也存在两者的复方制剂，如捷诺达（二甲双胍+捷诺维）、宜合瑞（二甲双胍+维格列汀）。

噻唑烷二酮类为胰岛素增敏剂，二甲双胍也有显著改善胰岛素敏感性的作用，两者联合治疗尤其适用于肥胖的以胰岛素抵抗为主要病因的2型糖尿病患者，在对体重的影响方面两者也存在作用互补的效果。临床上还专门研究出二甲双胍与罗格列酮的复方制剂（如，文达敏），即是为了加强改善胰岛素敏感性，方便患者的使用。但是，目前对于以罗格列酮为首的胰岛素增敏剂的使用存在一定的争议，需要严格把握适应证与禁忌证。

格列奈类降低餐后血糖，二甲双胍降低空腹血糖，两者可以更好地全面控制血糖，使血糖水平全面达标。另外，这种组合的低血糖发生率也很低。

两者组合的优势是可以抑制食欲，全面控制血糖和体重。MARCH研究提示大剂量（每日300mg）的阿卡波糖可显著降低患者体重，因此，二甲双胍与糖苷酶抑制剂联合治疗对肥胖2型糖尿病患者的减重效果尤佳。但临床上最大的缺陷是胃肠道反应明显比单药使用时加重，以致部分患者耐受不了而停药，或可导致部分患者体重过度下降。

英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）结果显示，单独应用胰岛素会不可避免地带来体重增加和低血糖事件的增多，很难持久维持血糖控制。口服药+胰岛素的联合治疗在保持长期良好血糖控制、降低胰岛素剂量、改善体重和血脂方面显示出优势。2型糖尿病患者联合2种口服降糖药时如果血糖仍未能达标即可联合胰岛素治疗。方案可选择睡前加用基础胰岛素（长效胰岛素类似物、中效胰岛素NPH），或以胰岛素（基础胰岛素或预混胰岛素）取代某一药物，如取代磺脲类。

二甲双胍联合胰岛素同时针对2型糖尿病的两大核心病理生理机制。胰岛素可补充机体内源性胰岛素分泌不足，二甲双胍则可改善胰岛素抵抗，机制互补使降糖效能提高，胰岛素剂量下降，从而减少相应风险。研究显示，二甲双胍联合胰岛素治疗较之单纯胰岛素治疗的胰岛素日剂量减少25%，体重增加更少，低血糖风险更小，大血管事件相对风险降低40%。这两个药物的联合使用获得IDF、ADA/EASD、CDS等多个学术机构的推荐。

糖苷酶抑制剂可显著降低餐后血糖，减轻餐后高胰岛素血症，该药不刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，对体重影响小，与胰岛素联用，有利于餐后血糖的控制，可使胰岛素用量减少，并可避免体重增加。在应用预混胰岛素时，部分患者可能出现下一餐餐前低血糖，糖苷酶抑制剂因延缓糖水化合物的消化吸收，发挥 “消峰去谷”的作用，因而可避免或减少下一餐餐前出现低血糖。

磺脲类药物的主要作用机制是刺激内源性胰岛素的分泌，通常情况下除基础胰岛素外不推荐与胰岛素联用。但对于胰岛B细胞尚存部分分泌功能的2型糖尿病患者，有时也可以与胰岛素联合，如晚上用磺脲类缓释片，白天加用餐前胰岛素或预混胰岛素，可减少胰岛素的用量以及减少胰岛素注射次数，从而提高患者治疗的依从性。此外，磺脲类药物中的格列美脲具有增加胰岛素敏感性的作用，与胰岛素联用时可显著减少胰岛素的用量，减少低血糖发生的风险，对于肥胖的存在高度胰岛素抵抗且胰岛素用量较大的患者，有时可收到意想不到的效果。此方案的缺点是低血糖风险较大，易使患者体重增加。

应用该方案通常选择基础胰岛素联合格列奈类。格列奈类可重塑早相胰岛素分泌，强效降低餐后血糖，与基础胰岛素联用可实现疗效互补，兼顾空腹和餐后血糖控制，同时减少血糖波动。其主要缺陷是低血糖风险增加及体重增加。

噻唑烷二酮类可增加胰岛素作用的敏感性，从而减少胰岛素用量，但要注意两者都可能有水钠潴留的不良反应，对心功能不全的患者更要慎重选择。

目前尚缺少足够证据。

二、糖尿病个体化治疗

个体化治疗是指根据每个患者独特的个体特征提供量体裁衣式的医学诊疗服务。糖尿病的个体化治疗包含控制目标个体化及治疗措施（方案）个体化等内容。目前全球各学术机构均极其关注个体化治疗，强调了以患者为中心的原则。

见第二部分第二章。《指南》指出制定2型糖尿病患者综合调控目标的首要原则是个体化。应根据患者的年龄、病程、预期寿命、并发症或合并症病情严重程度等进行综合考虑。HbA1c是反映长期血糖控制水平的主要指标之一，其控制目标为：

（1）合理的HbA1c控制目标（<7%）：适用于对大多数非妊娠成年2型糖尿病患者。

（2）更严格的HbA1c控制目标（如<6.5%，甚或尽可能接近正常）：适合于病程较短、预期寿命较长、无并发症、未合并心血管疾病的2型糖尿病患者，其前提是无低血糖或其他不良反应。

（3）相对宽松的HbA1c目标（如<8.0%）：可能更适合于有严重低血糖史、预期寿命较短、有显著的微血管或大血管并发症，或有严重合并症、糖尿病病程很长和尽管进行了糖尿病自我管理教育、适当的血糖监测、接受有效剂量的多种降糖药物包括胰岛素治疗仍很难达到常规治疗目标的患者。

（4）妊娠糖尿病患者血糖应该控制更加严格。

（5）老年患者：由于2型糖尿病患者以老年人居多，因此需要更加关注老年人群的个体化控制目标，2013年国际糖尿病联盟（IDF）专门制定了 《老年2型糖尿病管理全球指南》见图2-6，提出在为老年糖尿病患者制定血糖控制目标时，需考虑患者的功能状态、合并症情况（尤其是心血管疾病），以及低血糖风险和病史和微血管并发症；对于老年糖尿病住院患者，通常空腹血糖目标为 <8.0mmol/L，餐后血糖目标为<10.0mmol/L，临终患者血糖控制在5～9mmol/L即可。

个体情况的千差万别导致治疗措施个体化需要考察的因素比较复杂，需要 “以患者为中心”综合考虑，权衡利弊。糖尿病治疗措施包括生活方式（饮食与运动）干预、自我血糖监测、糖尿病教育和管理、降糖药物等5个方面，现以降糖药物选择为例需要重点考虑以下因素，其他问题参见相关章节。

胰岛素缺乏为主的患者可选择胰岛素促泌剂，如果病程较长B细胞功能衰竭需要考虑胰岛素治疗；以胰岛素抵抗为主的患者，如肥胖，优选考虑选择胰岛素增敏剂或有改善胰岛素抵抗作用的药物，如噻唑烷二酮类、二甲双胍、阿卡波糖等。

空腹高血糖者宜选用长效磺脲类、二甲双胍及基础胰岛素（长效胰岛素类似物、中效胰岛素NPH）；餐后高血糖者药物选择面较宽，包括二甲双胍、糖苷酶抑制剂、短效磺脲类、格列奈类、DPP-4抑制剂及短效胰岛素/速效胰岛素类似物；空腹及餐后血糖均高者宜选用二甲双胍、中效磺脲类（如格列齐特片）、预混胰岛素或者联用长效与短效药物。

单独使用可导致低血糖的药物按照低血糖发生的风险依次为胰岛素、磺脲类、格列奈类及DPP-4抑制剂；二甲双胍、糖苷酶抑制剂及噻唑烷二酮类单独使用一般不出现低血糖，但与胰岛素、磺脲类等联用时同样需要关注低血糖问题。

二甲双胍、GLP-1受体激动剂（艾塞那肽、利拉鲁肽）、大剂量阿卡波糖（300mg/d）具有明确的降低体重的作用，胰岛素、磺脲类、格列奈类及噻唑烷二酮类可导致体重增加，常规剂量糖苷酶抑制剂及DPP-4抑制剂对体重为中性影响。

由于糖尿病为慢性终身性疾病，长期治疗花费也是需要着重考虑的问题，要根据患者的经济条件选择合适的治疗方案。

复杂的治疗方案不适于依从性差的患者使用，反之，治疗方案的简化也有利于患者治疗依从性的提高。

轻度肾功能不全（GFR≥60ml/min）患者可选择任何降糖药物；胰岛素、瑞格列奈及利格列汀适合于任何肾功能状态；其余肾功能状态及其他降糖药的选择需要严格按照指征慎重使用。肝功能受损时大多数降糖药物的使用受限。肝肾功能不全患者的药物选择可参考图2-7、图2-8。