第三节　脂代谢紊乱促进2型糖尿病

一些流行病学研究表明，HDL胆固醇降低、高TG血症、小而密的LDL增高先于T2DM发生，其可能是T2DM发展过程中的独立危险因素。转基因小鼠、离体鼠胰岛或胰岛β细胞实验及大量临床研究表明，不同的脂蛋白在胰岛素抵抗、胰岛β细胞损伤或胰岛素分泌的发生机制中起到重要的生理作用。

一、低密度脂蛋白（LDL）

对于分离的人和小鼠胰岛，正常水平LDL可以降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌。由于胰岛素的总mRNA水平和胰岛素含量都没有变，说明LDL影响了胰岛素的分泌而不是合成。在LDL受体敲除小鼠中，LDL则不能发挥降低胰岛素分泌量的作用，提示LDL受体在这一过程中起到重要的作用。Kruit等给予野生型小鼠、ApoE敲除或LDL受体敲除小鼠高胆固醇饲料，发现ApoE敲除小鼠胰岛β细胞中胆固醇含量增加，葡萄糖刺激的胰岛素分泌下降，并且出现高血糖；而LDL受体敲除小鼠无上述变化。将野生型小鼠的胰岛移植到糖尿病或高胆固醇血症的小鼠，这些胰岛β细胞并不会出现功能失调，说明细胞自身的代谢可以代偿外源过多的胆固醇的影响，且高血脂环境不足以导致β细胞的功能受损。而有报道指出携带家族性高胆固醇血症基因的杂合子，其发生糖尿病的风险降低一半，这可以支持LDL受体在LDL调节β细胞功能这一过程中起重要作用的观点。

除了抑制胰岛素分泌功能，LDL还可以抑制胰腺β细胞的增殖，促进β细胞凋亡和功能障碍。LDL发挥抗增殖功能可能是非LDL受体依赖的，因为从LDL中抽提出的脂质成分，可以模拟LDL的抗增殖作用。

T2DM患者高血糖导致血清LDL糖基化和氧化修饰增加，糖基化过程可促使自由基生成，明显增加随后的氧化过程，使糖尿病患者ox-LDL增加。Abderrahmani等发现ox-LDL虽然不被LDL受体摄取，而是被清道夫受体摄取，但也可降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌，提示可能由于抑制前胰岛素原基因的转录所致。然而，ox-LDL可以诱导β细胞凋亡。这些矛盾现象与研究采用的不同细胞和LDL的剂量有关。

二、高密度脂蛋白（HDL）

研究发现，低HDL是糖尿病发病的危险因素，早期症状为胰岛素抵抗，进一步发展成糖尿病。有证据表明低HDL同样作为β细胞毒性代谢标志物，是β细胞损伤的原因之一。由于HDL在高糖血症、高钙血症、高瘦素血症中均降低，所以低HDL被认为是代谢异常间接标志，尤其是β细胞凋亡。在Drew等的试验中发现给予糖尿病患者注射含有ApoA-Ⅰ和磷脂酰胆碱的重组HDL可以降低其空腹血糖0.4mmol/L，并且4小时内升高血浆胰岛素水平15pmol/L。结果表明，重组HDL可以快速提高胰岛β细胞的功能。无论游离型的还是与胆固醇结合型的ApoA-Ⅰ和ApoA-Ⅱ，均可以刺激MIN6胰岛β细胞株和从高胆固醇血症家兔分离的胰岛原代细胞分泌胰岛素，且这种刺激作用具有时间、剂量依赖性。研究还发现全身ABCG1敲除或β细胞特异性敲除ABCA1的小鼠，均表现出糖耐量减低。通过RNA干扰技术发现ABCA1和SR-B1参与调节游离型的ApoA-Ⅰ促分泌的过程，并且确定是ABCG1调节了HDL发挥促分泌功能。对4名ABCA1基因缺失的杂合子患者葡萄糖耐量及钳夹试验表明，他们分别有糖耐量、胰岛素分泌功能受损。统计学上显示ABCA1的特殊基因多态性与正常人群相比，糖尿病风险明显增加。这支持了ABCA1基因突变携带者对糖尿病易感的学说。

除了公认的具有抗凋亡能力的ApoA-Ⅰ和磷脂酰胆碱，无论是HDL的去蛋白的脂质成分还是去脂质的蛋白成分，都有抗凋亡的能力。最近研究阐明了HDL干扰高糖诱导凋亡的胞内信号通路：HDL可以抑制NOS、Fas和Fas-抑制剂FLIP的上调。β细胞特异敲除FAS不仅可以抵抗FAS配体诱导的凋亡，还可以促进胰岛素分泌和改善糖耐量，所以HDL通过抑制FAS信号通路可以加强胰岛素分泌能力。

综上所述，HDL有益于胰岛素分泌和β细胞的存活。但是这个作用还与细胞承受的不同代谢应激有关。由此表明，HDL对β细胞的作用十分重要。

三、甘油三酯（TG）

在T2DM人群中，高TG血症是一个突出的特征。Sane等对6个家族性高TG家系患者进行追踪，发现这类家系中T2DM的发病率明显增加，并认为空腹TG水平增高是发生T2DM的独立预测指标。研究证实，在T2DM患者的非糖尿病一级亲属中存在明显的高TG血症，而这一人群与T2DM患者有着详尽的遗传背景，是糖尿病的高危人群。啮齿类T2DM动物模型的发病过程中也观察到类似现象，如OLETF鼠是一种自发的T2DM动物模型，6周龄时即出现高TG血症，12周龄才开始血糖升高。因此，高TG血症不仅是T2DM的发生结果，同时也可能作为病因之一参与了T2DM的病理发展过程。其可能机制如下：

（一）高TG与胰岛素抵抗

血TG升高被认为是胰岛素抵抗的早期表现，能降低胰岛素的生物效应，引起胰岛素抵抗。可能原因：①由于明显增高的TG水平长期与葡萄糖竞争进入细胞内，从而使葡萄糖的氧化及利用障碍，导致胰岛素抵抗；②高TG分解后产生的游离脂肪酸可以干扰胰岛素在周围组织中与受体结合，使胰岛素的生物效应降低，引起胰岛素抵抗；③高TG往往伴随肥胖，脂肪细胞肥大、增生，使胰岛素受体数目和活性相对下降，表现为胰岛素抵抗。

（二）高TG与β细胞功能

血TG升高有利于体内许多类型的细胞（包括胰岛细胞）摄取TG，在胞内储存。然而细胞对TG加强摄取的机制尚不明确。储存于胰岛细胞内的TG在脂解作用下可释放大量FFAs供细胞氧化，从而抑制葡萄糖氧化代谢，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌障碍。研究人员以肥胖的T2DM动物模型Fa/faZDF鼠作为研究对象，发现ZDF鼠在糖尿病前期，胰岛β细胞内TG含量与正常小鼠相比增加3倍，而病发后细胞内TG含量则升高10倍，出现葡萄糖刺激的胰岛素分泌障碍。Liu等的研究也证实通过限制OLETF鼠的饮食或药物干预来降低血TG，可以减少胰岛细胞内TG含量，使胰岛细胞功能得到改善。由此可见，胰岛细胞内TG堆积可能在此动物的糖尿病发生过程中有着重要的作用，细胞内TG堆积是引起β细胞功能障碍的重要原因。

有研究表明，和TG代谢相关的载脂蛋白ApoC-Ⅲ对β细胞功能有重要调节作用。ApoC-Ⅲ水平随糖尿病病程发展显著增加，利用反义寡聚核苷酸降低ApoC-Ⅲ水平可延迟T1DM的发生，提示ApoC-Ⅲ可作为致糖尿病因素，在糖尿病前期对其干预可阻止病程进展。

T1DM患者血清及纯化的人ApoC-Ⅲ孵育小鼠胰岛β细胞导致细胞质内游离Ca2+聚集，激活电压门控的Ca2+通道，导致β细胞凋亡；这一作用可被抗ApoC-Ⅲ抗体处理的血清消除，提示ApoC-Ⅲ的特异性。ApoC-Ⅲ可激活P38及ERK1/2途径促进β细胞凋亡，ApoC-Ⅲ还可降低炎症因子诱导的胰岛细胞凋亡。新近一个研究发现，将ApoC-Ⅲ敲除的胰岛移植到高表达ApoC-Ⅲ的小鼠中，由于ApoC-Ⅲ高表达导致的胰岛炎症、内质网应激、Ca2+流紊乱及β细胞的凋亡均得到纠正，提示ApoC-Ⅲ可作为治疗糖尿病的新靶点。

四、游离脂肪酸（FFAs）

血浆FFAs浓度增高或细胞内FFAs含量增多，可通过促进胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能损害，启动或促进T2DM的发病。其主要作用部位为肝脏、肌肉和胰腺。其促进T2DM的机制如下：

（一）游离脂肪酸与胰岛素抵抗

FFAs与胰岛素抵抗是T2DM发病的关键环节，其发生机制尚未完全清楚。研究发现胰岛素抵抗人群普遍存在血液循环FFAs水平升高，依赖胰岛素的组织内脂肪含量与胰岛素敏感性呈负相关，提示FFAs参与胰岛素抵抗。可能机制为FFAs抑制葡萄糖的摄取和利用，促进肝脏内源性葡萄糖生成，以及FFAs增高导致脂肪组织脂质过度沉积，增大的脂肪细胞通过细胞膜表面的胰岛素受体密度降低引起胰岛素抵抗。同时脂肪组织可通过分泌一系列激素和细胞因子，如FFAs、瘦素、抵抗素等引起或加重胰岛素抵抗。

（二）游离脂肪酸与胰岛β细胞功能

血浆FFAs在生理浓度范围内对葡萄糖刺激的胰岛素分泌有加强作用，但是长期的FFAs浓度升高可通过三种途径促进β细胞凋亡。①神经酰胺介导的路径：血浆FFAs水平持续升高，导致β细胞胞质中脂酰CoA增加，软脂酸CoA与丝氨酸在神经酰胺转移酶（SPT）催化下，合成神经酰胺。导致诱导型一氧化氮合酶（iNOS）产生增加，进而致使一氧化氮（NO）产生增加；同时NO的过氧化物增多，诱导胰岛β细胞凋亡，使β细胞量减少，影响胰岛素的分泌。②Caspase途径：Maedler等学者发现软脂酸可降低成年鼠胰岛β细胞线粒体腺嘌呤核苷酸转位酶（ANT）的表达。引起ATP/ADP交换受阻，线粒体溶胀，外膜受损，胞内细胞色素C进入胞质，激活Caspase路径，引起细胞凋亡。③过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）路径：PPARs为2型核受体超家族的核转录因子。FFAs作为配体与PPARs结合，激活PPARs，抑制NF-κB的抗凋亡作用，使Caspases蛋白表达增高，引起细胞凋亡。与PPARs相互作用的噻唑烷二酮类药物，能抑制FFAs诱导的β细胞凋亡，提示FFAs与PPARs间的反应可能参与了人胰岛β细胞凋亡。

Maedler等和Eitel等研究还发现，FFAs的脂性凋亡作用与其饱和度有关。饱和脂肪酸促进β细胞凋亡，抑制其增殖和胰岛素分泌；单不饱和脂肪酸则促进β细胞增殖，不影响其凋亡水平。