第一节　复方苦参注射液治疗胃癌的研究进展

胃癌是全球范围内发病率较高的恶性肿瘤，我国胃癌的发病率和致死率均高于世界水平。因胃癌早期症状与非肿瘤胃部疾病的症状难以辨别，常被患者忽视，使得胃癌的早期诊出率低，临床发现时多为进展期，甚至晚期。既往的临床与基础研究文献显示，复方苦参注射液在临床上联合化疗治疗胃癌，可以提高疗效，降低化疗药物的不良反应，是在胃癌治疗中应用较多的中药注射剂之一。

一、复方苦参注射液治疗胃癌的临床研究

1.提高疗效和患者生存质量

FOLFOX是临床治疗胃癌的前沿方案，根据其用药量的不同可以分成FOLFOX4、FOLFOX6等多种方案。多数研究表明，复方苦参注射液联合FOLFOX4方案可以提高化疗方案的有效性，并且在减低不良反应、提高患者生存质量方面具有显著疗效。在对复方苦参注射液的相关系统性研究中，与仅使用FOLFOX6的化疗组比较，联合复方苦参注射液的治疗组的总有效率提高了10％。有学者对复方苦参注射液联合FOLFOX的近期疗效进行观察并对血清肿瘤标志物CA19-9、CA72-4和CEA进行测定。结果显示，与对照组比较，联合复方苦参注射液组的近期疗效有所提高且3种肿瘤标志物的数值均明显下降。此外，复方苦参注射液与FOLFIRI（5-FU+亚叶酸钙+伊立替康）、SOX（替吉奥+奥沙利铂）、DCF（多西他赛+顺铂+5-FU）、卡培他滨、POF（紫杉醇+奥沙利铂+亚叶酸钙+5-FU）等多种化疗方案联合应用治疗胃癌的临床观察亦有文献报道，结果表明化疗联合复方苦参注射液治疗胃癌有增强疗效、提高患者生存质量的作用。有学者对患者食欲、睡眠、一般活动、体质量等进行生存质量评价，判断复方苦参注射液在胃癌术后化疗中的治疗效果，结果表明复方苦参注射液对于胃癌术后患者具有抗肿瘤、保护肝功能及提高患者生存质量的作用。

2.治疗恶性腹腔积液

恶性腹水是胃癌晚期患者一种较为严重的并发症，可使其生存质量下降、生存期缩短。有学者对复方苦参注射液联合化疗治疗恶性腹腔积液的临床研究进行Meta分析，评价两者联合应用对于恶性腹水患者治疗的安全性和有效性，结果显示联合用药优于单独化疗。另有学者对复方苦参注射液联合紫杉醇脂质体治疗胃癌伴恶性腹水进行临床试验研究，结果显示复方苦参注射液联合组（总有效率78.13％）与紫杉醇脂质体组（总有效率54.53％）比较总有效率具有统计学差异，生存质量评分组间比较亦具有统计学差异。

3.保护患者免疫系统

有研究采用复方苦参注射液联合LFP+HCPT化疗方案治疗晚期胃癌，运用流式细胞仪测定T细胞亚群的数量，结果显示联合复方苦参注射液治疗组的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+值治疗后比治疗前及仅化疗治疗后均显著增高，而CD8+值下降，差异均有统计学意义。有学者通过对某医院92例进展期胃癌患者进行回顾性分析，发现复方苦参注射液作为SOX（替吉奥+奥沙利铂）化疗方案的辅助治疗方式，不但可以提高其临床有效性，而且可以强化T淋巴细胞的免疫功能并降低不良反应的发生率。有学者研究发现，复方苦参注射液联用FOLFOX化疗组与单独化疗组比较可显著改善免疫相关指标。有学者进一步对CD4+的Th1与Th2亚群、CD8+的Tc1与Tc2亚群进行分析，并采用ELISA法对细胞因子TNF-α、INF-γ、IL-4、IL-10进行测定，结果显示复方苦参注射液联用化疗组可以改善以上免疫指标水平并矫正细胞因子，这也证实了复方苦参注射液可以提高胃癌患者的免疫能力。有学者研究发现，复方苦参注射液治疗组胃癌患者术后NK细胞数量上升，同时白细胞下降减缓。有学者同样发现，复方苦参注射液可以通过激活NK细胞和阻止免疫指标下降趋势从而保护胃癌患者的免疫系统，提高其免疫能力。

4.缓解癌痛

有学者针对胃癌终末期患者开展的随机对照试验发现，复方苦参注射液联合奥施康定给药在一个治疗周期内的疼痛缓解率高于奥施康定单独给药10％。此外，复方苦参注射液还可以舒缓奥施康定的不良反应，如恶心呕吐、便秘及头晕乏力等。有学者采用复方苦参注射液穴位注射联合奥施康定治疗胃癌，并在中脘、胃俞穴进行刺血拔罐，与仅采用奥施康定治疗组比较，两者联合使用可有效改善患者的疼痛症状并提高其生存质量。有学者在对老年晚期胃癌患者疼痛研究中发现，复方苦参注射液联合常规止痛药物较常规止痛药组缓解疼痛效果更优，且能减少不良反应的发生。

5.减轻化疗不良反应

化疗药物常常会引起恶心呕吐、脱发、骨髓抑制、便秘，甚至严重过敏等不良反应。有学者研究发现，复方苦参注射液联合5-FU治疗组可以减少患者脱发、恶心呕吐和便秘等不良反应的发生。有学者对复方苦参注射液联合FOLFOX6方案进行随机临床对照试验分析，研究结果显示，联合使用复方苦参注射液对外周血象和外周神经毒性等不良反应均有不同程度的改善。有学者使用复方苦参注射液联合替吉奥对年龄大于70岁的晚期胃癌患者进行安全性分析，发现联合组患者的乏力症状、肝功损伤发生率均显著低于对照组。

二、复方苦参注射液治疗胃癌的作用机制研究

1.抑制肿瘤组织血管生成

多项实验证实，复方苦参注射液及其主要成分具有抑制肿瘤组织血管生成的作用。血管内皮生长因子（VEGF）的异常表达在胃癌组织样本中极为普遍，它是一种高度特异的促血管内皮细胞生长因子，参与癌症等多种血管生成依赖性疾病的发病及进展，因此VEGF与胃癌的进展恶化情况紧密相关。有学者应用复方苦参注射液联合目前胃癌化疗的一线药物5-氟尿嘧啶（5-FU）治疗21天，然后通过免疫组化方法对肿瘤组织微血管密度进行检测分析，结果发现复方苦参注射液具有降低裸鼠移植瘤肿瘤组织微血管密度的作用，并且联合小剂量5-FU具有更明显的抑制作用。该研究者为了进一步探索复方苦参注射液联合给药组的抗肿瘤血管生成作用，同时对肿瘤组织中的相关基因表达进行检测，结果发现复方苦参注射液联合5-FU可以下调VEGF、趋化因子SDF-1及其受体CXCR4的表达。有学者发现，高于1mg/mL浓度的氧化苦参碱对人胃癌细胞（SGC-7901）给药后，对胃癌细胞的增殖和VEGF的表达都有显著的抑制效果，且随着浓度的升高VEGF的表达呈现梯度递减，这提示VEGF可能是复方苦参注射液抑制胃癌血管生成的重要作用靶点。

2.抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡

有学者研究发现，复方苦参注射液在体外可以遏制人胃癌细胞的增殖，降低BCL-2基因的表达，同时上调BAX基因的表达，并且促进Caspase-3酶原蛋白Pro-Caspase-3的活化，表明复方苦参注射液可以促进胃癌细胞的凋亡。有学者应用免疫组化法探究复方苦参注射液诱导胃癌细胞SGC-7901凋亡的相关机制，结果发现复方苦参注射液可以诱导胃癌细胞凋亡，上调BAK和Caspase-3的表达。有学者的研究显示，复方苦参注射液可能通过抑制AKT的磷酸化，阻断PI3K/AKT通路，抑制NF-κB进入细胞核，使得细胞周期处于停滞期，从而抑制细胞增殖。有学者采用四甲基偶氮唑盐法、透射电镜、流式细胞术、分光光度法观察复方苦参注射液对胃癌细胞系SGC-7901细胞的生长抑制、超微结构变化、凋亡情况，以及Fas、FasL蛋白的表达及Caspase-3活性的变化，结果显示复方苦参注射液可以激活Fas、FasL蛋白的表达进而上调Caspase-3酶活性，从而达到促进细胞凋亡的目的。

3.抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移

侵袭及迁移是恶性肿瘤的主要特征之一。癌细胞的侵袭和迁移给患者的生存带来极大的威胁。有学者应用包括Transwell细胞趋化运动等多个实验证实，复方苦参注射液在低浓度和高浓度状态下均可以明显减弱胃癌细胞的增殖、黏附和侵袭能力，且其抑制作用与浓度剂量呈正相关，因此推测其机制可能与减弱黏附分子CD44v6蛋白的表达有关。复方苦参注射液的主要成分苦参碱、槐定碱亦可在一定程度上抑制胃癌细胞的迁移和侵袭。有学者发现，苦参碱可以通过失活PI3K-AKT-uPA通路从而显著抑制胃癌细胞的平均迁移速度。有学者发现，苦参碱可以导致血管扩张刺激磷蛋白（VASP）的二级结构发生明显变化，从而抑制胃癌细胞的迁移和黏附。有学者发现，槐定碱可以通过抑制双链DNA断裂修复从而导致细胞周期停滞，抑制其增殖和集落形成，增强雌激素相关受体γ（ESRRG）的表达，促进β-catenin降解，从而减弱细胞迁移和侵袭。