1.4 小血管炎
原发性小血管炎根据发病机制的不同分为两类，一类是ANCA相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis, AAV），包括显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis, MPA）、肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis, GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA）；另一类是免疫复合物相关性血管炎，包括抗肾小球基底膜病、免疫球蛋白A血管炎（IgAV）（过敏性紫癜）、冷球蛋白症血管炎和补体荨麻疹性血管炎。
1.4.1 抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎
相关性血管炎（AAV）是一组坏死性血管炎综合征，主要累及小血管（毛细血管、静脉和小动脉）。血管壁少有或没有免疫复合物沉积。任何年龄段皆可发病，老年人更为常见。无性别差异，病因不清，具有家族聚集倾向，与感染（金黄色葡萄球菌）、环境（硅）和药物（丙硫氧嘧啶、肼屈嗪）等因素有关。AAV的诊断基于临床特征和血清中检测到ANCA，组织形态学特点可为诊断提供重要依据。临床表现包括非特异性症状和全身多系统受累症状。非特异性症状如全身不适、发热和体质量减轻，可见于AAV的全部亚型，持续数周至数月，直至具体器官受累，包括肺部、头颈部、肾脏及其他脏器。根据ANCA的抗体类型，分为针对蛋白酶3（proteinase 3, PR3）的ANCA（PR3-ANCA）和针对骨髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）的ANCA（MPO-ANCA）两型（Bajema et al, 2001）。
1.ANCA相关性血管炎各亚型的特点
AAV各亚型临床表现、治疗方案和预后基本一致。虽然各亚型间的特征存在重叠，但亦各有特点。如GPA表现有呼吸道坏死性肉芽肿，EGPA表现有外周血嗜酸性粒细胞增多（Cornec et al, 2016）。
肉芽肿性多血管炎（GPA）又称为韦格纳肉芽肿，其特点是小血管的中性粒细胞性血管炎和坏死性肉芽肿，亦可累及大、中型血管。主要表现为耳、鼻、喉（ear nose throat, ENT）病变，包括鼻甲肥大、鼻出血、口腔，和/或鼻腔溃疡、鼻窦炎、耳炎，和/或传导性耳聋，和/或感音神经性聋，可发展为严重的听力障碍。持续性鼻炎可导致鼻中隔穿孔和鞍鼻畸形。会厌炎、眼球受累在GPA中也很常见，还可能发生眼眶肉芽肿或假瘤。一些患者可能进展为全身性的疾病，当累及肺部时通常伴有双侧肺实质结节，当累及肾脏时伴有低免疫坏死性新月体肾小球肾炎。偶有大血管受累的报道，发生主动脉瘤或夹层，一些病例在影像学上主要表现为主动脉周围炎。局限性和全身性GPA患者的血液中均可检出PR3-ANCA，检出率分别为50%~80%和90%以上。仅有少数患者可检出MPO-ANCA。
EGPA是AAV综合征中的罕见亚型。也是一种肉芽肿性血管炎，但其特征为外周血和/或组织嗜酸性粒细胞增多、严重的晚发性哮喘、鼻息肉病。与GPA类似，EGPA患者亦可出现耳鼻喉的症状，但通常表现为变应性鼻炎伴鼻息肉。此外，EGPA的耳鼻喉病变程度显著轻于GPA，亦不具有破坏性。周围神经病变通常是单一神经炎。心脏受累为该病的特点，表现为心力衰竭、心包炎或心律失常，约半数EGPA患者因心脏受累而死亡。肾脏虽受累较少，但病变的发生与ANCA阳性相关。此外，仅25%~40%的EGPA患者血液中ANCA阳性，主要为MPO-ANCA类型。
多年来，学者一直认为MPA与PAN是同一种疾病，直到1994年CHCC才将MPA分类为独立疾病。MPA与PAN、GPA等类型的血管炎在临床表现上有许多共同特征，但MPA亦有显著的特点。超过80%的MPA患者存在肾脏受累，快速进展性肾小球肾炎是该病的主要特征。70%以上的患者存在体质量减轻，60%以上的患者有皮肤损伤，约60%患者有神经损伤，55%患者表现为发热。部分病例可有肺部受累，典型组织形态学表现为肺毛细血管炎引起的弥漫性肺泡出血，重者危及生命。75%的MPA患者ANCA阳性，通常为MPO-ANCA，但也可见PR3-ANCA。
2.ANCA的发病机制
在过去的几十年里，对AAV病理生理学的认识取得了较大进展。临床上识别出针对中性粒细胞的MPO和PR3抗体不仅具有重要诊断意义，对深入认识ANCA的发生发展亦具有重要意义。已知多种诱发因素，如微生物感染、遗传因素、环境因素和治疗药物等，均可引起MPO和PR3抗体产生，同时还能诱发促炎细胞因子的产生，这类因子具有激活中性粒细胞的能力。因此，外周血中的中性粒细胞数量增多，细胞质蛋白抗原（包括MPO和PR3）暴露于中性粒细胞表面。中性粒细胞与MPO和PR3抗体相互作用而被激活。活化的中性粒细胞附着于血管内皮细胞表面并在血管壁内积聚、脱颗粒，产生活性氧自由基，致使组织损伤。内皮细胞损伤导致血清蛋白和凝血因子的渗漏，引起纤维素样坏死。随后，B淋巴细胞产生ANCAs，中性粒细胞的数量、形态及功能异常和失衡，以及Th17增多等，皆促使炎症过程持续进展。
3.ANCA相关性血管炎的组织形态学表现
ANCA各亚型的组织形态学特点：GPA和EGPA表现为肉芽肿性炎症，EGPA中有嗜酸性粒细胞浸润；MPA血管改变与韦格纳肉芽肿的血管改变非常相似，但一般不出现典型的肉芽肿。
ANCA的组织形态学基本特征：早期病变主要是小血管周围大量中性粒细胞浸润并死亡，伴有单核细胞浸润及节段性血管坏死。血管壁的初始损伤可能导致出血和血浆蛋白渗出，凝血因子进入血管壁和邻近的血管外组织，导致损伤区域内纤维素样坏死。组织形态学表现为病变中心形成包含不同阶段坏死及凋亡的中性粒细胞的微小脓肿，边缘有带状巨噬细胞环绕。
随着病程进展，炎症病灶的细胞成分从富含中性粒细胞过渡为富含单核细胞和/或巨噬细胞，间质胶原蛋白沉积，进入瘢痕形成阶段。组织形态学表现为坏死碎片被瘢痕组织取代，淋巴细胞和淋巴滤泡成为慢性肉芽肿性炎症的组成部分。小血管结构和功能的恢复取决于炎症的损伤程度、持续时间及瘢痕面积。血管轻度的节段性损伤可通过血管重构以恢复正常结构，严重的损伤将导致不可逆性全血管闭塞。肾小球毛细血管局灶性节段性坏死，呈新月体形态，由纤维蛋白、单核细胞、巨噬细胞和大量活化的上皮细胞所组成（Wilde et al, 2011）。
1.4.2 免疫复合物相关性小血管炎
免疫复合物相关性小血管炎包括一组由免疫球蛋白和/或补体在小血管壁沉积引起的疾病。根据免疫球蛋白的种类及其沉积部位分为以下类型。
抗肾小球基底膜病，主因抗GBM抗体在肾小球/肺泡壁毛细血管基底膜中沉积。肾脏受累表现为急进性肾小球肾炎、肾小球毛细血管坏死和新月体形成，可在几天内出现肾衰竭。肺部受累可引起致命性肺出血。部分患者可在几周或几个月前出现前驱症状，如疲劳、体质量减轻和不适。此外，一些抗肾小球基底膜病患者也可能出现ANCA阳性，通常为MPO抗体。
IgAV即过敏性紫癜（Henoch-Schönlein purpura），是一种以IgA免疫复合物在血管壁沉积为主的血管炎，是儿童最常见的全身性血管炎。约半数的病例有呼吸道感染史。IgAV患者通常以皮肤表现为主，2/3患者的紫癜主要发生在机体易受压区。关节主要累及膝和踝。消化道主要累及小肠，表现为腹痛、恶心、呕吐、黑便和/或直肠出血。肾脏可受累，急性肾小球损伤为本病的主要病变和死亡原因（Evangéline et al, 2002）。
冷球蛋白血管炎为一种罕见的血管炎，其特征是外周血中存在冷球蛋白（冷球蛋白血症），根据冷球蛋白的类型分类：I型单纯性冷球蛋白血症，由单克隆免疫球蛋白组成，与淋巴增生性或骨髓增生性疾病密切相关；Ⅱ型由多克隆和单克隆免疫球蛋白（通常为IgM或IgA）的混合物组成，具有类风湿因子活性；Ⅲ型由多克隆免疫球蛋白组成，无单克隆成分，具有类风湿因子活性。冷球蛋白血症的特征是皮肤受累，典型表现为下肢紫癜，雷诺现象与网状青斑；肌肉骨骼症状多为关节痛、肌痛及周围神经病，通常为远端的感觉神经病或多发性感觉运动神经病。约20%的病例可累及肾脏，通常伴有膜性增生性肾小球肾炎。