第二节　2型糖尿病脂代谢异常的特点与发病机制

一、T2DM脂代谢异常的特点

据统计，T2DM患者有50%的人血脂异常，也就是说，50%的T2DM患者在血糖代谢紊乱的基础上同时伴有脂代谢异常。T2DM患者最常见的脂代谢异常为致AS的脂蛋白谱型，特征性的表现为TG增高及HDL-C的下降，尽管LDL-C的水平在T2DM患者并无显著增加，然而LDL颗粒则呈现为小而致密的变化。而血脂异常可使T2DM患者提前出现许多血管并发症。目前对T2DM患者血脂异常与AS的关系已成定论，甚至有美国科学家认为诱发DM进一步恶化的最危险因素不是糖代谢紊乱而是脂代谢紊乱。

二、T2DM脂代谢异常的发病机制

（一）胰岛素抵抗（IR）

T2DM脂代谢异常的发病机制与IR密切相关。IR导致胰岛素对脂肪细胞抗脂解作用减弱，脂肪细胞脂解增加，脂解出来的大量游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）进入血液循环，并进入肝脏，刺激肝脏合成及释放富含TG的极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein cholesterol，VLDL），血浆TG水平升高。

（二）脂蛋白代谢酶的活性改变

脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）是富含TG脂蛋白分解代谢的关键酶，也是一种胰岛素依赖酶，胰岛素对LPL的活性具有激活作用。当遗传和胰岛素敏感性下降等因素导致LPL活性下降，富含TG的VLDL和乳糜微粒（chylomicron，CM）分解代谢受阻，血浆TG升高。胡耀敏等对26个T2DM家系的高甘油三酯血症（hypertriglyceridemic，HTG）患者（TG范围在2.3～13.0mmol/L）［其中T2DM患者31人，糖耐量减低（impaired glucose tolerance，IGT）11人，糖耐量正常者11人，共53人］通过PCR-SSCP和PCR-DHPLC对LPL基因进行突变检测，结果检测到7种突变，分别为Ala71Thr、Val108Val、Leu286Pro、Asn291Ser、Lys312insC、Thr361insA和Leu376Leu。其中Lys312insC、Thr361insA和Leu376Leu是新发现的突变位点。对LPL基因进行Asn291Ser、Lys312insC、Thr361insA及Asn291Ser+Lys312insC定点突变；将重组pcDNA3.1Zeo（+）-LPLcDNA质粒导入COS-1细胞。结果显示，相对于野生型来讲，无论是细胞裂解液还是细胞培养基中，四组突变组的LPL活性均发生了显著地降低，其中在Asn291Ser+Lys312insC组未检测到LPL活性，Thr361insA组LPL活性约为野生型的20%，Lys312insC组LPL活性约为野生型的12%，以及Asn291Ser组LPL活性约为野生型的60%。表明了四种突变在不同程度上都影响到LPL向细胞外的分泌，均为功能性突变。

当血浆中存在大量富含TG脂蛋白时，在胆固醇酯转移蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）作用下，加速了HDL、LDL的胆固醇与VLDL和CM间的TG交换，使LDL和HDL中TG增加而胆固醇降低。这种富含TG的LDL与HDL被肝脏的甘油三酯脂酶（hepatic lipase，HL）将TG分解，使LDL和HDL的脂质减少，脂蛋白的密度增大，颗粒缩小。因此T2DM脂代谢异常的特点是TG浓度的升高、HDL-C浓度的下降，以及导致的小颗粒密度高的LDL（small low density lipoprotein，sLDL）浓度升高。这种sLDL由于不易被肝脏的LDL受体识别，不容易通过肝脏的LDL受体进入肝细胞进行正常的分解代谢而改变了LDL的正常代谢途径，而滞于血液循环中并易于进入血管内膜下，并容易被氧化，形成氧化的LDL（oxide LDL，oxLDL），被单核巨噬细胞上清道夫受体识别而吞噬进入单核巨噬细胞。大量的这种sLDL和oxLDL进入单核巨噬细胞使其变成泡沫细胞，形成AS最基本的病变。这种sLDL远比大颗粒的LDL更具有致AS作用。而小颗粒的HDL对胆固醇的逆向转运（reverse cholesterol transport，RCT）和防止AS的能力大为下降，而且容易从肾脏漏出，进一步减少HDL水平。